研究揭示了与严重癫痫相关的脑畸形的潜在机制

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  研究揭示了与严重癫痫相关的脑畸形的潜在机制

  2018年5月16日

  被认为是难以控制的疾病的耐药性癫痫的最常见原因之一是被称为局灶性皮质发育不良的脑畸形。

  患有该问题的患者在皮质的特定区域的结构中存在谨慎的解体,这可能与可能或可能不与具有结构和功能异常的神经细胞的存在相关。

  坎皮纳斯大学(UNICAMP)在巴西进行的一项新研究表明,NEUROG2(一种参与神经元和神经胶质细胞分化的基因(如星形胶质细胞,少突胶质细胞和小胶质细胞))表达的失调在发育过程中起着关键作用。这种病。

  “我们显示微小RNA hsa-miR-34a的表达在局灶性皮质发育不良患者的脑组织中减少,并且这似乎导致NEUROG2的过表达。我们认为这个因素可能与神经细胞分化失败有关,“ Iscia Lopes-Cendes说,他是UNICAMP医学院的教授和研究项目的主管。

  该研究是在Simoni Avansini博士期间在巴西神经科学和博士的支持下进行的。神经技术研究所(BRAINN),研究,创新和研究之一传播中心(RIDC)由圣保罗研究基金会 - FAPESP支持。结果最近发表在Annals of Neurology期刊上。

  “我们的发现是基于对16名患有II型局灶性皮质发育不良的患者的脑组织的分析,具有皮质解体的畸形和包括变态神经元的异常神经细胞,所述异常神经元一直处于激发状态并因此有利于癫痫发作,” Cendes解释道。

  在这些病例中,她补充说,手术切除大脑畸形区域是控制癫痫症状的唯一策略。然而,即使这种情况仅在畸形不在诸如运动,体感,听觉,视觉,语言和其他功能上必需的网络的关键脑区域中时才是可能的。

  根据Cendes的研究,大约25%需要手术的难治性癫痫患者有局灶性皮质发育不良。然而,这个比例在儿童中要高得多。实际上,皮质畸形是儿童顽固性癫痫的主要原因。

  先前的研究将局灶性皮质发育不良的出现与由蛋白质mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)介导的细胞信号传导途径中的突变相关联。多动mTOR信号传导导致异常细胞增殖。然而,这些体细胞突变(存在于发育不良组织中但不存在于患者的其他细胞中)已经在受该疾病影响的患者中大约四分之一被发现,因此无法解释所有皮质畸形病例。

  在Cendes和她的小组分析的样本中,28%的皮质发育不良患者在mTOR途径中具有体细胞突变。

  microRNA的调节

  研究人员决定通过分析从UNICAMP普通教学医院接受治疗的患者组织中的microRNA表达来寻找皮质畸形的其他可能原因。微小RNA是小RNA分子,其不包含蛋白质合成的信息,但能够结合蛋白质编码基因并调节它们的表达。

  为了间接鉴定可能在发育不良组织中失调的皮层发育中涉及的基因而进行的800个微小RNA的微阵列分析的结果与从死亡原因是非神经学的个体的尸体解剖获得的对照样品进行比较。

  相关故事第一次基因治疗手术治疗黄斑变性是一种成功的药物可逆转脑损伤可能会出现影响美国七分之一儿童的心理健康问题“我们观察到只有三种microRNA的表达存在差异:hsa-let-7f ,hsa-miR-31和hsa-miR-34。然后,我们使用生物信息学来查看这些分子可能与之相互作用的基因,并得出10个候选者的名单,“ Cendes说。

  通过对16名患者和对照组中这10个可疑基因表达的分析,该小组得出结论,只有NEUROG2在局灶性皮质发育不良患者中过表达。

  “通过与基因结合,微小RNA抑制它们的表达,因此当microRNA表达不足时,基因变得更加活跃。这是一种反向监管。因为NEUROG2似乎是大脑发育的重要基因,所以我们决定进一步研究,“ Cendes说。

  

  结合两种不同的技术--PCR(聚合酶链式反应)和ISH(原位杂交) - UNICAMP小组成功地证明NEUROG2确实在发育不良组织中发现的异常神经细胞中过度表达 - 包括畸形神经元和球囊细胞,显示干细胞,神经元和神经胶质细胞的标志物。

  然后该小组进行结合试验以证明该基因的表达增加与hsa-miR-34a的减少有关。结果显示microRNA能够结合NEUROG2的重要区域并抑制其活性。

  “我们决定进行更深入的研究,并表明在发育异常患者的组织中,由NEUROG2调节并与相同信号传导途径相关的基因RND2也过表达。这在对照组织中未观察到,“ Cendes说。

  来自科学文献的数据显示,NEUROG2途径对于调节神经细胞分化过程很重要。根据Cendes的说法,在胚胎发育过程中神经发生(新神经元的形成)之后应该是胶质细胞生成(神经胶质细胞的形成)。

  “我们相信,当NEUROG2过表达时,这种从神经发生到神经胶质细胞发生的转变不能充分发生,因为刺激神经发生的信号在应该变为无活性时仍保持活跃状态​​。这种失调停留在从胚胎发育到成年期的发育异常组织中,“她说。

  该小组仍需要找出导致这些患者中hsa-miR-34表达降低的原因。对于Cendes,解释可能在于遗传因素(多态性和突变)或表观遗传因子(在不修改DNA的情况下改变基因表达的环境变量)。

  “hsa-miR-34的失调可能与例如怀孕期间的病毒感染等环境因素有关。这些假设必须在未来的研究中进行测试,“她说。

  出处:http://agencia.fapesp.br/mechanism_underlying_malformation_associated_with_severe_epilepsy_is_revealed_/27809/